论文指导

慢性乙型肝炎的治疗现状

  摘    要:HBV感染引起的慢性乙型肝炎是全球性的公共卫生问题,慢性HBV感染的抗病毒治疗是关键,抗病毒治疗的目标主要通过病毒学、血清学和生化学指标来定义。已批准上市的两大类抗病毒药物干扰素和核苷(酸)类似物均能减少肝脏炎症和纤维化以及降低肝硬化和肝细胞癌的发生率。然而,抗病毒治疗的理想目标是功能性治愈,其显著改善慢性乙型肝炎的远期结局。目前治疗方法的局限性在于抑制HBV复制,但不能清除病毒,HBeAg和HBsAg血清学清除率低。研发以功能性治愈为目标的新型药物,并评价与现有药物的协同、联合等作用是HBV治疗和发展的重要方向。
  
  关键词:乙型肝炎,慢性; 核苷(酸)类药物; 干扰素α; 治疗学;
  
  Current status of the treatment of chronic hepatitis B
  
  CHEN Xuefu ZHANG Dongjing LUO Xiaodan CHEN Ren
  
  Department of Infectious Diseases,Guangdong Provincial People's Hospital &Guangdong Academy of Medical Sciences
  
  Abstract:Chronic hepatitis B caused by hepatitis B virus(HBV) infection is a global public health issue. Antiviral therapy for chronic HBV infection plays a critical role, and the goal of antiviral therapy is mainly defined by virological, serological, and biochemical parameters. As the two types of antiviral drugs approved for marketing, both interferon and nucleos(t)ide analogues can alleviate liver inflammation and liver fibrosis and reduce the incidence rates of liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. However, the ideal goal of antiviral therapy is functional cure, which significantly improves the long-term outcome of chronic hepatitis B. The limitation of current treatment is that it can inhibit HBV replication, but cannot clear the virus, with low serological clearance rates of HBeAg and HBsAg. Development of new drugs with the goal of functional cure and evaluation of the synergistic and combined effects of existing drugs are important directions for HBV treatment and development.
  
  Keyword:Hepatitis B,Chronic; Nucleo(t)ide Analogues; Interferon-alpha; Therapeutics;
  
  防治HBV感染已成为全球公共卫生问题[1]。目前我国一般人群HBsAg流行率为5%~6%,慢性HBV感染者约7000万例,其中慢性乙型肝炎(CHB)患者为2000万~3000万例,每年约有30万人死于HBV感染相关疾病[2]。慢性HBV感染的防控工作任重道远。
  
  1 CHB的疾病进展
  
  HBV感染的自然史主要取决于病毒和宿主相互作用,其中HBV感染时的年龄是影响慢性化的主要因素之一,我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%~10%。代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%~5%,失代偿期肝硬化5年生存率为14%~35%。非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%~1.0%。肝硬化患者肝细胞癌(HCC)年发生率为3%~6%。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制能力。研究[3]显示,即使HBeAg阴性、HBV DNA低水平,不论B或C基因型,HBsAg水平较高(≥1000 IU/ml)者发生HCC的风险仍较高。在全球范围内,HBV感染是发生HCC的主要原因。我国肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分别为77%和86%[4]。如不采取必要措施,预估2030年中国将有1000万人死于慢性肝炎。从HBV感染的流行率、疾病进展风险以及WHO 2030年全球消除慢性乙型肝炎的目标[1,2,3],慢性乙型肝炎治疗的紧迫性势在必行。
  
  2 CHB的治疗目标
  
  最大限度地长期抑制HBV复制[4,5,6],减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维组织增生,延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生,改善患者生命质量,延长其生存时间。对于部分适合条件的患者,应追求临床治愈。
  
  针对慢性乙型肝炎的治疗目标,依据血清HBV DNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度,同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险,决定启动抗病毒治疗时机[4,5,6];动态评估这些指标比单次检测更有临床意义。
  
  3 CHB治疗的现状
  
  对于慢性HBV感染,抗病毒治疗是关键。只要有适应证,就应进行规范的抗病毒治疗。已批准上市的两大类HBV治疗药物即IFNα和核苷(酸)类似物(NAs)(表1)。IFNα作用于宿主,与1型IFN受体结合,激活免疫调节,诱导抗病毒蛋白的表达。NAs作用于病毒,与天然核苷结构相似,与天然核苷竞争逆转录酶的结合位点,抑制HBV多聚酶的逆转录活性,从而抑制HBV DNA的合成。按照上市时间,NAs有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)、富马酸替诺福韦酯(TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(TAF)。中国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]建议初治患者应首选强效低耐药NAs(ETV、TDF、TAF)治疗。不建议ADV和LAM用于HBV感染者的抗病毒治疗。LDT可改善估算肾小球滤过率(eGFR),但总体耐药率仍偏高。LDT在阻断母婴传播中具有良好的效果和安全性。正在应用非首选药物治疗的患者,建议换用强效低耐药药物,以进一步降低耐药风险。应用ADV者,建议换用ETV、TDF或TAF;应用LAM或LDT者,建议换用TDF、TAF或ETV;曾有LAM或LDT耐药者,换用TDF或TAF;曾有ADV耐药者换用ETV、TDF或TAF;联合ADV和LAM/LDT治疗者,换用TDF或TAF。
  
  3.1 强效低耐药NAs
  
  3.1.1 ETV
  
  2005年中国上市,大量研究[7,8,9]数据显示,采用ETV治疗可强效抑制病毒复制,改善肝脏炎症,安全性较好,ETV 10年REALM研究[10]显示长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变,显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率,降低肝脏相关和全因死亡率。在初治CHB患者中,ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%;在拉米夫定耐药的CHB患者中,ETV治疗5年的累积耐药发生率升至51%。ETV可治疗年龄≥2岁,且体质量≥10 kg的CHB儿童,根据体质量决定治疗剂量,若年龄≥2岁,且体质量≥30 kg的CHB儿童,则按成人剂量[4]。
  
  3.1.2 TDF
  
  2013年中国上市,应用TDF治疗CHB患者的多中心临床研究[11]结果显示,可强效抑制病毒复制,耐药发生率低。采用TDF治疗8年的研究[12]数据显示,未发现TDF相关的耐药。TDF长期治疗显著改善肝组织学,降低HCC发生率。多项TDF治疗NAs经治患者48~168周的研究[13,14]显示,TDF用于LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药或多药耐药患者的治疗,均可获得70%~98%的病毒学应答,且随着治疗时间的延长,病毒学应答率逐渐升高。TDF在育龄期CHB患者以及阻断母婴传播具有良好的效果和安全性。2020年WHO发布的妊娠期抗病毒治疗预防乙型肝炎母婴传播的指南[15],建议对HBV DNA>5.3 log IU/ml或HBeAg阳性者孕妇,在妊娠28周开始TDF抗病毒治疗。TDF可治疗年龄≥2岁,且体质量≥17 kg的CHB儿童,根据体质量决定治疗剂量[4]。
  
  3.1.3 TAF
  
  2018年中国上市,TAF在CHB长期抗病毒治疗的有效性和安全性数据来源于两项全球多中心的3期、随机、双盲、活性对照试验。2020年AASLD[16]公布其5年随访数据:CHB患者按2∶1比例随机分组接受TAF或者TDF双盲治疗,96或144周后再接受TAF开放标签治疗至第5年。866例接受TAF治疗,180例接受TDF 96周开放标签、TAF 144周治疗,202例接受TDF 144周开放标签、TAF 96周治疗,5年的研究结果显示:三组病毒学应答率(HBV DNA<29 IU/ml)分别为93%、92%、96%;ALT复常率分别为76%、74%、76%;HBeAg血清学转换率分别为27%、21%、23%。FibroTestTM结果显示,大多数患者的肝纤维化情况维持稳定或有所改善,肝纤维化分期评级较基线下降≥1级的比例分别为60%、61%、45%。5年分析报告的随访240周期间,未观察到基因型耐药(表型耐药结果待定),TAF治疗相关耐药的发生率为0。在安全性方面TDF转换为TAF后可观察到eGFR及尿β2微球蛋白:尿肌酐值(β2M∶Cr)均较换用TAF前有所上升,提示TAF较好的肾脏安全性。在骨密度方便,TDF经治患者换用TAF后,髋/脊柱骨密度平均百分比增加,提示换用TAF可能改善TDF治疗导致的骨流失。欧洲一项随机对照研究[17]中,将TDF治疗48周以上且HBV DNA持续低于检测下限的CHB患者,随机分为TAF组或继续TDF组,继续治疗48周时,两组各仅有1例患者HBV DNA>20 IU/ml(发生率均<1%);但是,TAF组的骨密度、骨代谢指标及肾小球和肾小管功能指标均优于TDF组,证明TAF能够保持TDF的高效抗病毒活性,但改善了骨、肾安全性。一项多中心回顾性分析[18]及一项多中心前瞻性观察研究[19]发现,在妊娠后期使用TAF治疗HBeAg阳性、HBV DNA>2×105IU/ml孕妇,新生儿出生后常规接受主动和被动免疫,结果显示新生儿均无HBV感染、无出生缺陷和先天性畸形,初步证实了TAF用于阻断母婴传播的有效性和安全性。
  
  3.2 干扰素α(IFNα)
  
  我国已批准PEG-IFNα和IFNα治疗CHB。临床上基本使用PEG-IFNα治疗。PEG-IFNα初治单药治疗多项多中心随机对照临床试验[20,21]显示,HBeAg阳性CHB患者采用PEG-IFNα-2a或国产PEG-IFNα-2b治疗48周,停药随访24周,HBeAg血清学转换率为30.75%~36.3%,HBsAg转换率为2.3%~3%,停药3年HBsAg清除率为11%。PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阴性慢性HBV感染者(60%为亚洲人)48周,停药随访24周,HBsAg消失率在停药随访24周、3年、5年时分别为3%、8.7%和12%。在一项以欧洲和亚洲(包括我国)为主的国际多中心、真实世界观察性研究[22]中,曾经接受IFN治疗的CHB患者,844例HBeAg阳性和872例HBeAg阴性随访3年时,HBsAg阴转率为2%和5%;HBeAg阳性者中,治疗12周时HBsAg<1500 IU/ml,则随访3年时HBsAg阴转率为11%;HBeAg阴性者中,治疗12周时HBsAg下降≥10%,则随访3年时HBsAg阴转率为16%。一项对238例经IFN治疗HBsAg阴转者的长期观察[23](中位随访时间为160周)发现,共有18例复发,26、52、78、104周和597周的HBsAg累积复发率分别为0.84%、6.29%、6.88%、8.18%和9.66%,与性别、年龄和IFN类型以及是否联合NAs均无明显相关性。
  
  表1 现有抗病毒药物总览
  
  PEG-IFNα联合NAs治疗可使部分NAs经治CHB患者获得临床治愈。治疗前HBsAg低水平(<1500 IU/ml)及治疗中HBsAg快速下降(12周或24周时HBsAg<200 IU/ml或下降>1 Iog10IU/ml)的患者,联合治疗后HBsAg阴转的发生率较高[24,25,26]。但联合治疗的基线条件、最佳疗程和持久应答率等尚需进一步研究。2005年PEG-IFNα在中国上市,专家先后4次更新了《聚乙二醇干扰素α治疗慢性乙型肝炎专家共识》[21],为临床医生科学、合理、正确认识和应用IFN治疗CHB提供参考。PEG-IFNα进一步降低HBV相关HCC的发生率,随访单独应用PEG-IFNα或ETV治疗的CHB患者5年发现,采用PEG-IFNα治疗的患者5年内均未发生HCC;而采用ETV治疗者在随访第4、5年时分别有2例、1例发生HCC,与模型预测发生率差异无统计学意义(P=0.36)[27]。另一项682例应用NAs、430例应用PEG-IFNα单独或联合NAs治疗的回顾性研究[28]显示,在中位随访时间5.41年时共31例发生HCC,接受PEG-IFNα治疗患者的10年累计HCC发生率明显低于NAs治疗患者(2.7%vs 8.0%,P<0.001)。PEG-IFNα在降低HBV相关HCC发生率方面的作用值得进一步深入研究。
  
  4 CHB治疗的管理
  
  CHB抗病毒治疗期间的监测非常重要,通过监测相关指标评估患者治疗的依从性、治疗的长期疗效、药物不良反应、NAs耐药发生、疾病进展以及HCC的发生[4]。监测的指标包括生化学指标:肝肾功能、电解质、心肌酶学、血脂等;病毒学和血清学标志物:HBV DNA定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe等;肿瘤指标:甲胎蛋白、异常凝血酶原;肝脏影像学:肝脏硬度值测定、B超或CT或MR等。根据病情及使用药物需要,检测血常规、甲状腺指标、肾小管功能、免疫指标等。管理慢性CHB还须关注患者的情绪、心理状态、基础疾病、家族史以及少见或罕见的不良反应等。
  
  5 存在问题和展望
  
  慢性HBV理想的治疗目标是功能性治愈即HBsAg持续检测不到,伴或不伴HBsAg血清学转换,因为HBsAg消失意味着患者对HBV产生了免疫力,预后良好[4]。而目前慢性HBV的治疗方法存在一定局限性,NAs需要长期治疗,HBsAg和HBeAg血清学清除率低,停药后复发率高;PEG-IFNα需注射给药、不良反应较多、耐受性较差,失代偿期肝硬化禁用,代偿期肝硬化慎用,因而适应人群范围较窄,除优势人群外其有效率较低,因而总体成本效果比也不高。现有的CHB治疗方法的局限性导致慢性HBV感染的检测和治疗的接受率较低。随着对HBV病毒学和免疫发病机制的不断深入及发展,研发以功能性治愈为目标的新型药物,并评价其与现有药物的协同、联合等作用,帮助CHB患者早日彻底清除血清HBsAg,实现功能性治愈,是未来HBV治疗和发展的重要方向。
  
  利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。
  
  作者贡献说明;陈学福参与文章设计及撰写;张东敬参与文献检索及分析;罗晓丹参与起草文章的部分内容和文献检索;陈仁参与修改文章的关键内容。
  
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